近50亿个直径不足20微米的免疫细胞，通过一次看似普通的输液，缓缓进入华大基因CEO尹烨体内。这是他第5次接受自体NK细胞（natural killer cell，自然杀伤细胞）回输，细胞纯度已达95%以上。与以往不同，此次回输结合多组学检测技术，团队得以捕捉免疫状态的微观变化。作为志愿者，尹烨称“身体机能和精神状态在持续改善”，直言相关研究成果已被国际顶尖期刊《科学》接收。
NK细胞，这种先天免疫系统的核心淋巴细胞自1975年被发现以来，因快速识别并清除衰老、癌变、病毒感染细胞的天然能力，频繁进入公众视野——有人视它为免疫“卫士”，认为它能“清除潜在病变细胞”；社交媒体上，甚至有人开始分享自己回输NK细胞后的“细胞年检报告”。
目前国内NK细胞产品整体处于临床研究阶段，其中多款产品已获得国家药监局临床试验默示许可。无论是免疫治疗中的NK细胞输注、CAR-NK（嵌合抗原受体NK细胞）技术，还是各类宣称“提升NK活性以抗衰老”的保健观点，NK细胞俨然成为免疫领域的关注焦点。面对纷繁信息，我们不禁思考：NK细胞疗法，究竟走到了哪一步？
快速反应的“天然杀手”
人体免疫系统如同一支精密的“护卫队”，各类免疫细胞各司其职，共同维护机体健康。根据功能特点，免疫细胞大体分为两类：一部分负责快速反应，清除入侵病原体等，称为“固有免疫细胞”；另一部分则擅长精准打击，能识别特定目标并形成长期记忆，称为“获得性免疫细胞”。
在这套复杂的防御体系中，NK细胞是一类特殊的固有免疫细胞。与其他需要抗原提呈“通风报信”才能激活的获得性免疫细胞不同，它相当于体内的“快速反应部队”。正如其名“natural killer”，它自带“杀气”——其表面同时具备激活受体和抑制受体，通过一套精细的平衡机制区分“敌我”。一旦识别出衰老、感染或癌变的“异己”，抑制信号减弱、激活信号增强，NK细胞便迅速出击，无需等待特异性免疫的“批准”，反应干脆利落。
如此独特的免疫细胞，在1975年进入科学界的视野。当时，美国Herberman教授与瑞典Kiessling教授分别独立识别出这类淋巴细胞：它们不同于需要“后天训练”的T细胞，天生就能投入战斗，从而改变人们对免疫系统的传统认知——NK细胞如同血液中的“巡逻兵”，平均每天在体内循环约240圈，持续执行免疫监视任务，构成抵抗感染与癌症的第一道防线。
正常情况下，免疫细胞能日复一日识别并清除“异常分子”。但肿瘤细胞十分狡猾，总会不断变换方式逃避各种免疫攻击——有的擅长“伪装”，在细胞表面表达如PD-L1等蛋白，向免疫细胞传递“别杀我，自己人”的虚假信号；有的则通过PD-1/PD-L1通路，直接给T细胞的功能“踩下一脚刹车”，甚至误导其他免疫系统“停止行动”。
面对这般“敌人”，人类对抗癌症的手段也在持续发展：从手术到放疗、化疗……科学家发现，癌细胞表面或内部存在一些特殊的分子标记，如同它们的“身份证”，可作为精准打击的“靶点”。于是，2001年首个靶向药“格列卫”问世；2014年免疫检查点抑制剂PD-1获批，标志着免疫治疗时代的正式到来——不同于传统的“杀敌一千，自损八百”，靶向药旨在调动自身免疫系统攻击肿瘤。
“我国在这一领域的探索已持续三四十年。最早的做法是从患者体内提取免疫细胞，在体外扩增、修饰后回输体内，从而清除肿瘤细胞并增强免疫应答。”浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心主任、良渚实验室血液与免疫疾病领域首席科学家黄河教授介绍，最新的发展以细胞疗法CAR-T为例——即通过为T细胞装备识别肿瘤的“导航系统”，实现精准攻击，因而也被称为“活的药物”。
根据美国国立医学图书馆与美国食品与药物管理局（FDA）联合开发的ClinicalTrials数据库：截至2024年年底，全球共有784项NK细胞疗法临床试验正在进行，但尚未启动III期或IV期试验。
《Nature Reviews Clinical Oncology》曾载文指出，开发广泛有效的NK细胞疗法仍面临关键障碍：肿瘤微环境中的免疫逃逸机制，限制了NK细胞对肿瘤的识别与杀伤。
“简单来说，单纯用NK细胞治疗有效果，但效果不理想。如今一个重要研究方向是借鉴CAR-T的制备思路，对NK细胞进行工程化改造，为其装备特异性靶点和共刺激通路，从而提升杀伤效能。”黄河强调，目前国内外均未批准该疗法的商业化应用，所有相关治疗均属于研究性质，“如开展临床试验，必须明确告知患者。”
更安全、更通用的“现货型”疗法突破
NK细胞消灭目标的机制可分三步：一是“先下手为强”，释放穿孔素和颗粒酶，在靶细胞膜上打孔；二是“召唤帮手”，通过死亡配体诱发靶细胞程序性死亡；三是“全面预警”，分泌干扰素-γ等细胞因子，激活全身免疫系统，提升整体防御等级。
因为这种快速、多层次的攻击模式，NK细胞疗法被寄予厚望，可能成为一种“现成”的抗癌手段。尽管潜力巨大，但在针对肿瘤的特异性和有效性上，CAR-NK不如目前备受关注的CAR-T疗法。
不过，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心、浙江大学医学院附属儿童医院（下称“浙大儿院”）副院长毛建华教授和团队在将CAR（嵌合抗原受体）技术从肿瘤领域延伸至儿童自身免疫性疾病战场实践中发现，CAR-NK有其独特的作用。
系统性红斑狼疮（SLE）被称为“不死的癌症”，是一种因免疫系统过度激活、攻击自身组织所致的疾病，全球发病率约0.1%。在浙大儿院肾脏内科病房，这样的患儿并不少见。团队成员、肾脏内科副主任医师何雪告诉记者，患儿们常全身布满红斑，多脏器功能受损，并需遵守严苛的饮食禁忌，身心承受着巨大压力。
正是在这样的临床现实下，一场静默的“细胞战争”正在推进。一袋经过基因工程改造的CAR-NK细胞，缓缓输入十岁女孩小雨（化名）的体内，它们任务明确：清除那些SLE的异常免疫细胞。
“最初我们采用的是CAR-T。”毛建华说，2024年3月，团队完成国内首例自体CD19靶点CAR-T治疗SLE的临床试验，随后8个月内为20名患儿进行治疗，所有患儿症状均获改善，并成功停用激素和免疫抑制剂。
但CAR-T的瓶颈随之显现：单针约120万元的高昂费用、漫长的制备周期，以及部分患儿因免疫细胞质量不佳而出现的采集困难。“有的孩子采了一两次都不够，最终失去治疗机会。”毛建华坦言，个体化治疗的实际困境，促使团队寻找更通用、更便捷的解决方案。
自2025年起，团队将目光转向NK细胞，通过为其装载可识别B细胞的CAR“导航头”，制成了CAR-NK细胞。
相比CAR-T，CAR-NK的核心优势在于“通用”和“安全”：细胞可以来源于其他健康供者，可批量制备、冷冻存储，像“现货”一样随时取用，大幅降低成本和等待周期；同时，它在体内基本不扩增。“这对临床是有利的。”毛建华解释，CAR-T疗法中，经过基因改造的T细胞宛若“连环杀手”，一个细胞就能消灭成千上万的肿瘤目标。但这也带来了风险——在T细胞“改造”和“回输”过程中，可能因过度激活诱发细胞因子风暴，引发高烧、缺氧、心衰甚至死亡。神经毒性也常见，出现焦虑、失语、颤抖等症状。更棘手的是，这些反应的个体差异极大，难以预测。“NK细胞不会在体内大量增殖，因此副作用更可控，安全性更高。”毛建华说。
目前，团队已用CAR-NK治疗十余例患儿，“总体效果令人鼓舞。”毛建华称，相关成果在去年11月亮相美国肾脏病学会年会，受到国际关注。上海长海医院团队2025年在《柳叶刀》发表的论文，也初步验证了CAR-NK疗法对成人SLE的显著疗效。
值得关注的是，儿童并非成人的缩小版。CAR-NK疗法应用于儿童，需一套独特的“操作手册”。由于儿童免疫系统更活跃，单位体重所需细胞剂量通常更大；又因NK细胞不扩增，常需多次输注。最具临床智慧的，是用药策略的调整：与CAR-T治疗时必须停用所有免疫抑制剂不同，团队在使用CAR-NK疗法时会保留小剂量激素。“CAR-NK疗法起效温和、缓慢，保留少量激素如同设置缓冲带，防止病情在空窗期反弹。”令团队欢欣鼓舞的是，目前完成初期治疗的患儿已逐步停用所有激素，病情稳定。
从“癌王”到“僵尸细胞”的应用拓展
如今，现代肿瘤免疫学已褪去“癌症突然降临”的旧观念，转而将其视为一场拉锯战——免疫系统与异常细胞之间不断上演“监视—平衡—逃逸”的步步惊心。
在这场微观战争中，复发往往源于免疫“盯防”的松懈，让少数肿瘤细胞潜伏下来，伺机反扑。而NK细胞，凭借与生俱来的广谱识别和主动攻击能力，正可填补此类防线漏洞——研究表明，一个NK细胞能够消灭多达27个癌细胞，并对肺癌、乳腺癌、肝癌等多种常见癌种都显示出杀伤潜力。
不过，NK细胞疗法一直面临扩增难、持久性短的瓶颈。2025年1月，黄河团队与杭州启函生物科技有限公司在《Cell Reports Medicine》发表研究，尝试利用诱导多能干细胞技术规模化制备CAR-NK细胞，如同搭建一座“标准化兵工厂”，为突破量产难题提供新思路。
与此同时，NK细胞疗法的潜力正渐次展现。2025年《柳叶刀-血液学》报道，“现货型”NK疗法FT516，在复发或难治性B细胞淋巴瘤中实现58%的客观缓解率，其中44%实现完全缓解——这些患者此前均对标准治疗方法抗CD20抗体疗法反应不佳。
尤其在对“癌王”胰腺癌的攻坚中，北京医院肿瘤科团队2024年11月在《信号转导与靶向治疗》发表研究：采用“NK细胞疗法+GS化疗方案”治疗晚期胰腺癌，72.2%的患者肿瘤负荷显著缩小，总体疾病控制率达73.7%。值得一提的是，其中2例原本无法手术的患者，因此获得了根治性手术机会。
但前沿疗法伴随风险、隐藏伦理等问题。
浙大儿院仅招募最难治的患儿——确诊超半年、历经至少四种方案无效、疾病活动评分仍高的五岁以上儿童。“出于伦理学的考量，我们必须先用于常规治疗已失败的患儿。”毛建华强调，“这项技术仍处探索阶段，长期有效性与安全性需最严谨的验证。科学必须一步步推进，这是对生命最大的负责。”
随着研究的深入，NK细胞的价值也从抗癌“前线”延伸至抗衰。
衰老的本质，是衰老细胞在体内不断累积。成年人每日约有数百亿细胞死亡，其中部分细胞停止分裂后并未“安静离场”，反而转化为分泌大量炎症因子的“僵尸细胞”。它们形成的“衰老相关分泌表型”若不及时清除，便会引发慢性炎症，催化多种衰老相关疾病。
作为先天免疫的核心力量，NK细胞正是清除这些“僵尸细胞”的主力。2016年《自然》杂志刊登美国梅奥诊所研究称：以NK细胞为主的免疫清除衰老细胞，可使动物寿命延长20%~30%。《Immunity & Ageing》上的综述进一步指出，过继性NK细胞疗法可能成为长寿医学的先锋。
“个案不能充分说明问题。”一位研究者冷静提醒，“患者的主观感受不能作为推广疗法的依据。只有通过随机、对照试验，证明其优于现有疗法，新技术才能真正获得应用。”从抗癌到抗衰，NK细胞的探索之路，必须在科学与伦理的双重轨道上，审慎而坚定地推进。
来源：浙江日报